Riesgos y costos de la política sanitaria respecto al Sika y las enfermedades emergentes

La política sanitaria y la encrucijada entre Zika y resistencia bacteriana
¿Cuál es más peligroso en términos de riesgos y costos?
Sergio Horis Del Prete PhD.
Profesor Titular de Análisis de Mercados de Salud. Universidad ISALUD
Introducción
Las enfermedades emergentes son problemas de salud que aparecen en áreas
geográficas por primera vez, o presentan manifestaciones clínicas desconocidas o
indiferenciadas hasta ese momento. Del SARS al Zika, pasando por la Gripe A H1N1 y el
Ebola, han sido capaces de causar pánico en el mundo. Originalmente ubicados en
países asiáticos o africanos, muchas veces usando como reservorio animales, estos
virus han tenido la capacidad de mutar y transformarse en patógenos para el hombre,
con diferentes niveles de agresividad, capacidad de generar graves brotes y la
característica de afectar países con economías en desarrollo.
Las reemergentes son enfermedades infecciosas descubiertas en los últimos años o las
ya conocidas consideradas controladas, en franco descenso o casi desaparecidas, que
volvieron a emerger después de no constituir un problema de salud y aparecen a
menudo cobrando proporciones epidémicas. Dentro de este grupo tenemos el dengue,
las enfermedades digestivas producidas por la Escherichia coli enterohemorrágica
(O157H7) y el Clostridium difficile, el cólera, la fiebre amarilla etc.
El impacto sanitario de estas enfermedades, sean emergentes o reemergentes es
enorme, tanto como social y fundamentalmente económico. Tanto para los Sistemas
de Salud como para los propios países y su escala de crecimiento. Existe una compleja
interacción de factores que favorecen su aparición, tanto biológicos como sociales y
económicos determinados por el continuo y global crecimiento de las poblaciones y la
urbanización rápida y desordenada, la sobrepoblación urbano marginal, la falta de
agua potable y baja higiene, la deforestación y el cambio climático y hasta el uso de
antimicrobianos en agricultura y producción animal. Esto crea las condiciones propicias
para la propagación de estas enfermedades y facilita la circulación de los agentes
patógenos y la transmisión de las infecciones y epidemias entre los diversos grupos
sociales, países y regiones. La situación se agrava por las ineficiencias de los sistemas
de salud pública, resultado de insuficientes vigilancia epidemiológica, inadecuada
atención primaria y deficientes mecanismos de prevención y controles inadecuados
entre otros.
El Zika, como el Ebola, representan dos casos de Implantación en una especie nueva, -
en este caso el hombre - de un agente infeccioso procedente de otra especie,
salvando la llamada barrera de especie, acompañada a menudo de rápida evolución y
adaptación al nuevo huésped. En el año 2014, la devastadora epidemia del Ébola en
ciudades del África costera occidental de países como Sierra Leona, Liberia y Guinea
demuestra la expansión del virus desde su anterior ubicación en el África subsahariana
y despierta la conciencia sobre el potencial pandémico de la emergencia de infecciones
virales que en poco tiempo pueden transformar el aparente equilibrio sanitario
mundial. Lo mismo ha ocurrido con el virus del Zika, descubierto en 1947 en monos
Rhesus de la selva africana profunda, y reaparecido en el Siglo XXI con particular
virulencia y la posibilidad aun no certificada de generar en humanos malformaciones
cerebrales y craneales que implicarían una suerte de Apocalipsis para la evolución de la
población mundial. Obviamente, el origen de estas enfermedades en países pobres
pone en alerta a los países ricos, y al sonar las alarmas se comienza a buscar la vacuna
salvadora, un incentivo interesante para la industria farmacéutica.
Mientras tanto, otra bomba de tiempo sanitara discurre más subterráneamente, pero
no sin por ello poner a la humanidad en riesgo. Muchas bacterias por selección natural
desarrollan y desarrollarán mutaciones que las harán cada vez más resistentes a las
drogas específicas. Habrá un gran desastre, una gran epidemia, cuando la resistencia a
los antibióticos se generalice. También del Zika a la resistencia bacteriana, los riesgos
de salud permanecen en extremo e inaceptablemente desiguales. Los esfuerzos
sanitarios entran muchas veces en conflicto con poderosos actores, que pueden ser
nacionales o internacionales, quienes tienen distintos intereses, como la seguridad y la
soberanía nacionales, u objetivos económicos. Entre la búsqueda y desarrollo de
nuevas vacunas y nuevos antibióticos, las primeras van ganando la partida. ¿Cuánto
hay de peligro en los riesgos sanitarios y los costos económicos? Habrá que calcularlo y
actuar en consecuencia.
Lo más importante será que el árbol no nos tape el bosque.
Abstract
Emerging diseases are health problems appearing in new geographic areas for the first
time, or have unknown or undifferentiated clinical affairs. From SARS to Zika, passing
through Influenza A H1N1 and Ebola, have been able to cause panic in the world.
Originally located in Asian and African countries, often using as reservoir animals,
these viruses have the ability to mutate and become pathogenic to man, with different
levels of aggressiveness, ability to generate serious outbreaks and property to affect
economic developing countries.
The re-emerging infectious diseases are discovered in recent years or yet considered
controlled, in decline or almost disappeared, resurfaced; after not constitute a health
problem, often gaining epidemic proportions. Within this group we have dengue fever,
digestive diseases caused by enterohemorrhagic Escherichia coli (O157H7) and
Clostridium difficile, cholera, yellow fever, etc.
The health impact of these diseases, emerging or re-emerging, it is huge and mainly
social and economic for health systems and for the countries themselves and their
scale of economic growth. There is a complex interaction of factors that favor its
appearance, both biological, and social and economic, determined by the continuous
and overall population growth and rapid and unplanned urbanization, marginal urban
overcrowding, lack of potable water and low hygiene, deforestation and climate
change and even the use of antimicrobials in agriculture and animal production. This
creates favorable conditions for the spread of these diseases and facilitates the
movement of pathogens and transmission of infections and epidemics among various
social groups, countries and regions. The situation is compounded by the inefficiencies
of public health systems resulting from inadequate surveillance, inadequate primary
care and prevention deficient and inadequate mechanisms among other controls.
Zika, such as Ebola, represent two cases of implementation into a new species - in this
case man - of an infectious agent from another species, saving the called species
barrier, often accompanied by rapid evolution and adaptation to new host. In 2014,
the devastating Ebola epidemic in western coastal cities of African countries such as
Sierra Leone, Liberia and Guinea demonstrates the spread of the virus from its
previous location in sub-Saharan Africa and raises awareness about the pandemic
potential of emergency viral infections that can quickly transform the apparent global
health balance. The same has happened with Zika virus, discovered in 1947 in the deep
African forest in Rhesus monkeys, and reappeared in the XXI century with particular
virulence and the possibility of generating even uncertified human brain and skull
defects that imply a kind of Apocalypse for evolution of the world population.
Obviously, the origin of these diseases in poor countries put on alert to rich countries,
and the alarm bells begin to look for the saving vaccine, an interesting incentive for the
pharmaceutical industry.
Meanwhile, another sanitary time bomb runs underground, but not without putting
humanity at risk. Many bacteria by natural selection developed and develop mutations
that become increasingly resistant to specific drugs. There will be a big mess, a big
epidemic, when antibiotic resistance is widespread. From Zika to bacterial resistance,
health risks remain extremely and unacceptably unequal. Health efforts often come
into conflict with powerful actors, may be national or international, who have different
interests such as national security or economic objectives. Between the search and
development for new vaccines and antibiotics, the first are winning the game. ¿How
much chance for health risks and economic costs? We will have to calculate it and act
accordingly.
The most important thing will be that the tree does not cover us the forest.
Virus emergentes y alarma internacional. Del Ebola al Zika. ¿Es solo un
problema de vector y agente?
El siglo XXI parece haber hecho sonar las trompetas del Apocalipsis sanitario. Una serie de
enfermedades emergentes, como el severo brote de Ebola ocurrido en el África occidental o el
geométrico ascenso del dengue en Sudamérica, acompañado de sus primos Chikungunya y
Zika - ahora amenaza mundial - han encendido las alarmas de los organismos internacionales
que vigilan la salud del planeta. Más allá de la variedad de determinantes sanitarios, ecológicos
y sociales que condicionan a cada uno, y de la particularidad de su evolución en el tiempo, las
nuevas características que adoptan estos virus no dejan de ser preocupantes.
El Ebola, reducido a casos ocurridos en el África subsahariana en 1976, exploto de golpe en las
narices de la comunidad mundial después de cuatro décadas de relativismo sanitario. Su
reciente emergencia en tres países de África Occidental (Guinea, Liberia y Sierra Leona), cuyas
ciudades tienen inmensos guettos de pobreza, hacinamiento, carencia de saneamiento básico,
pobre sistema sanitario y patrones culturales particulares favorecieron la rápida diseminación
del virus y la propagación de la epidemia, con su característica carga de morbilidad oculta.
Nada fue casual. Si lo era que el virus nunca se hubiese presentado en capitales de países
conectados con el mundo, ni tampoco que se acercara tanto a la posibilidad de aparición en
los países desarrollados a partir de un pasajero asintomático. Pero lo hizo. Y automáticamente
produjo el llamado de alerta roja de la OMS frente a lo que se consideraba una inminente
pandemia en ciernes. En forma inmediata comenzó una frenética búsqueda de la vacuna que
protegiera a los países más ricos. Mientras tanto, la ayuda sanitaria internacional, los
mecanismos de control sanitario y quizás Dios ayudaban que la tan mentada pandemia no
resultara más que una epidemia regional rápidamente limitada. Nuevos casos y muertes se
fueron desacelerando, hasta reducirse lo suficiente como para que el famoso Ebola quedara
confinado a la eterna pobreza africana, y saliera del radar sanitario y periodístico.
El virus del Zika constituye un caso similar. Registrado por primera vez en 1947 en la selva de
Uganda por un científico de la Fundación Rockefeller, a partir de su hallazgo en un mono
Rhesus, reaparece misteriosamente - como patógeno humano entre 1969 y 1989 primero
con muy pocos casos en República Centroafricana, Egipto, Gabón, Sierra Leona, Tanzania, y
Uganda, y algunos países asiáticos como India, Indonesia, Malasia, Filipinas, Tailandia y
Vietnam. En 2003 genera un brote en la Isla de Yap (Micronesia) en 2007 con 48 casos
confirmados, luego salta a la Polinesia francesa en 2013 con 55.000 y explota en Brasil, México
y Colombia en 2015 previo un desembarco transitorio en la Isla de Pascua (Figura 1). Hoy es
tapa frecuente de diarios por un apocalíptico posible - aunque no confirmado - impacto a
largo plazo sobre la humanidad, al haber cambiado su genética e incorporado otra vía de
transmisión (sexual directa), cuestión confirmada en 2009 a partir de una pareja
norteamericana cuyo cónyuge había viajado a Senegal contagiándose el virus.
Un análisis del árbol filogenético del virus del Zika, causante del segundo brote de Gabón en
2007, confirmó que de las dos cepas - la africana y la asiática - se trataba de la primera, aunque
mucho más virulenta de lo previsto y además urbana.
Figura 1.- Distribución de los países más afectados por Dengue, Chikungunya y Zika en América Latina
La particularidad del brote en Brasil coincidió con una cuadruplicación del número de recién
nacidos con incidencia de microcefalia y calcificaciones multifocales en el cerebro, situación
que llevo a sospechar de una posible interacción viral con el sistema nervioso en niños de
madres infectadas durante el embarazo. En 2015, se detectó el ARN del virus del Zika en el
líquido amniótico de dos fetos, indicación que habría cruzado la placenta y ser causa de
transmisión vertical de la enfermedad.
Analizando el fenómeno de Brasil en particular, en primer lugar aún no ha podido ser
comprobada una relación definitiva causa-efecto. Mientras en 2014 hubo en todo Brasil solo
150 casos de microcefalia, en 2015 se llevaban reportados a diciembre 3.893 casos, situación
que dio pie a la definición de alerta roja internacional por la OMS. Aunque el 75 por ciento no
presenta evidencia del virus Zika y el resto parece tener efectos muy limitados, nuevamente el
mundo aparecía bajo riesgo de pandemia. La mayoría de los casos declarados de microcefalia
en el noroeste del país serían probablemente negativos al virus y relacionados con
desnutrición y pobreza. No existen antecedentes similares en el brote de Polinesia. No sin
cierta espectacularidad y poca seriedad, un científico australiano salió a la prensa a aventurar
sobre una mutación genética que pareciera amenazar con consecuencias imprevisibles y
permanentes al ADN humano, con la potencialidad de provocar una regresión dramática en la
evolución intelectual del hombre. ¿No será esta una estimación no solo prematura, sino más
bien aventurada, cuando aún parece faltarle una pieza al rompecabezas?
El boletín oficial epidemiológico del Ministerio de Salud de Brasil indicó que entre mediados de
2015 y enero de 2016 se reportó un total de 4.783 casos sospechosos de microcefalia,
incluyendo recién nacidos y fallecidos. De estos, se notificaron al SVS/MS un total de 2.975
casos sospechosos de microcefalia relacionada a infección por vírus Zika que fueron
registrados en 658 municipios, con especial incidencia (55%) en dos Estados de la región
nordeste (Paraiba y Pernambuco). Esto implicó un importante salto cuantitativo respecto de la
media histórica de casos. (Figura 2)
De los sospechosos, 1103 completaron estudios clínicos, de laboratorio y exámenes de
imágenes y 404 (36, 2%) fueron confirmados como microcefalia. Entre estos se detectó el virus
Zika en 17 recién nacidos, incluyendo dos muertes fetales. Se descartaron 709 casos restantes,
en tanto 3.670 sospechosos de microcefalia permanecen bajo investigación, con solo seis
efectivamente vinculados al virus.
Figura 1.- Distribución de los casos de microcefalia en Brasil a enero 2016
Fuente: Ministerio de Salud de Brasil y Secretarias de Salud de los Estados
Vale considerar que en diciembre de 2015, el Ministerio de Salud de Brasil revisó la definición
de caso para la sospecha de microcefalia en recién nacidos, y redujo el criterio de medida de
circunferencia de la cabeza en los bebés de término desde 33 cm a menos o igual a 32 cm. En
estos casos de readecuación de medida siempre suele existir un trade off entre especificidad y
sensibilidad. Aunque existe la evidencia de un aumento del número de casos de microcefalia
en el territorio brasilero, el número de casos sospechosos se basó en una prueba de selección
con muy baja especificidad. Por lo tanto los sobreestimaba, a partir de la inclusión de niños en
su mayoría normales con cabezas pequeñas. Un dato singular reside en que la distribución del
número de casos sospechosos - según la Asociación Brasileña de Salud Pública - muestra que
los afectados son los miembros más pobres de la sociedad, quienes viven enfrentando
dramáticas circunstancias socioeconómicas y medioambientales.
En ningún otro país del mundo se ha registrado esta asociación. De 3.177 embarazadas
infectadas por el virus en Colombia, en ninguno de los fetos se detectaron malformaciones
vinculadas al Zika. Tampoco lo ha hecho México, otro de los países con un alto número de
casos. Se ha llegado a sostener, también en forma muy discutida, un vínculo entre la
microcefalia y el uso de un larvicida llamado pyriproxifen, destinado a combatir la proliferación
del mosquito Aedes Aegypti. La misma duda refiere al Síndrome de Guillain Barre y su
específica conexión con el virus, por ahora desconocida. Teóricamente, también podría llegar a
ser posible que el virus sea completamente inocente, y que el verdadero culpable sea otro
factor que aparece en el mismo periodo de tiempo que ocurre el brote de la enfermedad. O
que está presente en forma permanente incluso más allá de la propia enfermedad.
Agente y vector se han asociado en una compleja definición entre dos problemas: el sanitario y
el económico. El Aedes está desenmascarando países caracterizados por enormes
desigualdades, un sistema público de salud frágil y una vergonzosa falta de saneamiento
básico, donde menos de la mitad de la población tiene acceso a agua potable y cloacas. Y el
Zika se ha convertido en una emergencia global, a partir de suponer esta supuesta amenaza al
cerebro de los niños de los países más ricos. Entre 1950 y 1970, las Américas eran una zona
prácticamente libre de dengue, debido a la erradicación del Aedes Aegypti en una campaña de
control de vectores efectuada a lo largo de todo el continente. La combinación entre
interrupción de la campaña a principios de 1970 y aceleración de la urbanización
descontrolada con sus problemas asociados de gestión de residuos en muchas ciudades de
América Latina, más la globalización, el cambio climático, la desforestación y la mayor
frecuencia e interconexión de los viajes por vía aérea contribuyeron tanto al retorno del Aedes
como a la mayor velocidad de circulación del virus del dengue y de sus primos biológicos .
La teoría clásica de la salud siempre hablo de la relación agente vector - huésped medio
ambiente para estas enfermedades. Precisamente, el problema sanitario actual es que desde
las autoridades de salud el discurso ha enfocado al ciudadano y su descuido como posible
factor responsable de una epidemia, que sólo ha podido adquirir tales proporciones debido a
que las autoridades demostraron ser incapaces de ir más allá de las medidas paliativas. Se
piensa que es posible luchar contra este mosquito solo instando a la población a usar
repelente, pantalón y camisa de manga larga. Y culpando al vecino que deja una pequeña olla
de agua en el fondo de su casa, lo que es tan irresponsable como relativizar que la campaña
contra el dengue suele ser espasmódica y coincidente con el salto de brote a epidemia. Se
soslaya que el mayor desafío consistía en cambiar la estructura de los determinantes sociales y
medioambientales que le permiten al mosquito existir. Y esa es la batalla que se encuentra
perdida de antemano.
Respecto de lo económico, un artículo de Shepard & Col. publicado en el American Journal of
Tropical Medicine and Hygiene del año 2011 señalo que el dengue en las Américas produjo -
entre 2000 y 2007 - un costo económico promedio anual superior a los U$ 2 billones. Al
desagregar este cálculo en forma anual, y proyectarlo, las cifras oscilan entre un mínimo de U$
900 millones y un máximo que podría superar los U$ 4 billones al momento actual en que se
registra la mayor cantidad de casos de dengue, Mas si se suman Chikungunya y Zika, sus
primos hermanos, situación que ocurre en el presente. Con variaciones entre países, se
considera que de este costo, el peso de la atención de los casos ambulatorios representa un
72,9 %. Un 60% corresponde a costos indirectos, incluyendo entre ellos la reducción de la
productividad del trabajo, de los servicios domésticos, la pérdida de escolaridad y el aumento
de la necesidad de cuidadores domiciliarios entre los casos no fatales.
Un trabajo similar, desarrollado en Singapur entre 2000-2009 y calculado en moneda
constante de 2010 tradujo un impacto medio económico de entre U$ 850 millones y U$ 1.15
billones, de los cuales el costo del control vectorial constituyo el 42% al 59 %. Del mismo
modo, el uso de ponderaciones de discapacidad derivada empíricamente, permitió calcular
una carga de morbilidad promedio anual de 9 a 14 AVAD por 100.000 habitantes, cifra
comparable a la de la infección por Hepatitis B.
Resistencia bacteriana. La epidemia emergente silenciosa
Mientras la epidemia del dengue y sus socios ocurre, y se la presenta en forma dramática con
grandes títulos catástrofe declarando la OMS la emergencia sanitaria mundial, otro enemigo
más silencioso pero no menos importante y letal para la salud pública parece no ser percibido
u observado en toda su dimensión. Al menos es lo que ocurre en el campo de la política y la
gestión sanitaria y la economía de la salud. Es la resistencia cada vez mayor a las drogas
antimicrobianas y el costo que ello implica e implicará a futuro para los sistemas de salud. Los
expertos advierten sobre la posibilidad de un regreso a la era pre antibiótica. Se habla de la
existencia de más de 20.000 genes potencialmente resistentes sobre cerca de 400 tipos de
bacterias diferentes, aunque el número de determinantes de resistencia funcional existentes
en los microbios quizás resulte mucho menor. Bajo ese concepto, la definición de "antibiótico"
como propuso por primera vez Waksman - descubridor de la estreptomicina - quizás se haya
sobredimensionado. Es simplemente la descripción de un uso, un efecto de laboratorio o una
actividad de una molécula química. El término no define un tipo de compuesto o su función
natural, sino sólo su aplicación. Es cualquier clase de molécula orgánica que inhiba o mate a los
microbios por interacciones específicas con targets bacterianos, sin ninguna consideración de
la fuente del compuesto o su clase en particular.
Ahora bien. La necesidad de disponer de estos valiosos fármacos también ha tenido un
inconveniente significativo. En los casi 80 años que van desde la introducción en 1937 de los
primeros antimicrobianos eficaces, como las sulfonamidas, miles de millones de toneladas de
nuevos antibióticos se han producido y utilizado para una amplia variedad de propósitos.
También las mejoras en su producción y el vencimiento de las patentes han proporcionado
compuestos cada vez menos costosos, que fomentan su venta libre y el uso fuera de
prescripción. Quizás el costo de muchos genéricos haya quedado más reducido al embalaje
que al de la propia sustancia activa. Lo cierto es que el mundo se ha llegado a saturar de estos
fármacos, que por supuesto contribuyeron de manera significativa a la aparición de las cepas
resistentes.
Entre 2000 y 2010, el consumo de antibióticos aumentó un 36 %. Los países que conforman el
denominado BRICS (Brasil, Rusia, India, China y Sudáfrica) representaron el 76 % de este
incremento. Un 50% del consumo de antibióticos se sabe que resulta estadística y clínicamente
inapropiado. Particularmente se ha observado el aumento de consumo de los carbapenems
(45%) y de las polimixinas (13%). De esta forma, el desarrollo de generaciones de microbios
resistentes a los antibióticos y su posterior distribución a lo largo del planeta no es más que el
resultado de años de presión de la industria farmacéutica para su uso tanto en humanos como
en animales, así como de inadecuada prescripción y autoconsumo, que han llevado a su
sobreutilización y mal uso. Muchos de los patógenos bacterianos asociados a viejas epidemias,
como la tuberculosis, se han convertido en formas resistentes a múltiples fármacos a
posteriori del uso discontinuado de antibióticos. Este patógeno del siglo XVIII se transformó en
la nueva amenaza del siglo XXI tanto para para las naciones más industrializadas como las en
desarrollo. Las opciones terapéuticas se van reduciendo, así como se extienden los tiempos de
atención e internación además de hacerse más costosos dada su elevada virulencia y
transmisibilidad.
El término "superbugs" o superbacterias refiere a microbios con mayor generación de
morbimortalidad debida a mutaciones múltiples y altos niveles de resistencia a los antibióticos.
Esta situación no forma parte de un proceso natural sino artificial, superpuesto a la propia
naturaleza biológica de la enfermedad. En la actualidad, dos de las superbacterias más notorias
son el Clostridium difficile y el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Este último se
ha convertido en emergente principal de la infección intrahospitalaria, trasladándose fuera del
hospital hasta convertirse en uno de los principales patógenos de la comunidad con mayor
virulencia.
La propia Organización Mundial de la Salud estima que la humanidad podría quedar
desprotegida frente al embate de numerosas enfermedades que son resultado de la
progresiva resistencia que las bacterias desarrollan frente a los antibióticos. Un estudio de
Taylor & col, solicitado por RAND Europe a pedido de la Independent Review of Antimicrobial
Resistance estima que de no plantearse acciones drásticas, el aumento de las infecciones
resistentes a los antibióticos puede provocar una proyección de 10 millones de muertes
anuales al año 2050 y perdidas de la producción económica del orden de los U$ 100 billones.
Concretamente, la reducción de la población y el impacto sobre la morbilidad llevarían a una
reducción promedio del nivel del Producto Bruto Interno mundial de entre el 0,06 % y el 3,1 %,
que oscila del 2,3 % en los países más desarrollados a 10 % en el África Subsahariana, si se
diera un escenario de resistencia absoluta. Dado que estas pérdidas de PIB resultan anuales,
atento al tiempo transcurrido la pérdida acumulada oscilaría entre los U$ 2.1 billones y los U$
124,5 billones.
Dado que los peligros sanitarios y económicos de la resistencia antimicrobiana son
ampliamente reconocidos, y quizás mayores que los de las epidemias virales emergentes, la
pregunta es ¿porque no se hizo o se hace más? Una de las razones puede estar en que la
resistencia a los antibióticos ha sido sesgada por las políticas basadas en la evidencia, que dan
prioridad a los problemas de salud por carga económica. Y quizás desde la Economía de la
Salud los estudios no han sido tan demostrativos en relación a que la resistencia a los
antibióticos cueste lo suficiente como para ser una prioridad de salud, cuando ya lo es desde lo
sanitario. O que puesto a analizar el costo de la resistencia y cuál es la relación costo -eficacia
de las intervenciones para reducirla, la conclusión sea que las pruebas respecto de la
rentabilidad de las intervenciones no resultaron significativas. La otra es que no hay nuevas
clases de antibióticos que hayan salido al mercado en los últimos 25 años
El rol de las BigPharma y los dilemas sanitaros. Entre intereses, vacunas y
antibióticos.
Algo particular ha ocurrido al comienzo de este año. Más de 80 Big Pharma y ocho
asociaciones representantes de la industria farmacéutica han solicitado a los gobiernos
participantes del ultimo Foro Económico de Davos, Suiza, trabajar en forma conjunta en la
luha ota las supeateias. Esto es, sencillamente, hacer frente en forma perentoria y
efectiva a las infecciones resistentes a multitud de medicamentos que circulan en el mercado
farmacéutico mundial, dado ue e poas déadas podía morir deeas de illoes de
personas en todo el mundo si no se encuentran antibióticos eficaces para combatirlas.
La interacción constante entre microorganismo y antibióticos permitió que se desarrollaran
progresivamente mecanismos de evasión, que no permitían la acción eficiente de estos
últimos. Tales mecanismos de resistencia son codificados por genes que se transmiten de
cepas madres a su progenie (transmisión vertical) e igualmente entre especies bacterianas
(transmisión horizontal). Esta secuencia de hechos ha favorecido que las enfermedades
infecciosas emerjan como un factor dramático de morbimortalidad en todo el mundo.
Precisamente, las grandes compañías farmacéuticas han destacado la necesidad de mayor
coordinación entre y con los diferentes países, para reducir significativamente el uso
ieesaio de atiiótios a través de estrategias como, por ejemplo, evitar la inadecuada
prescripción y la automedicación innecesaria. O modificar los precios de los medicamentos
para disuadir su consumo libre. Esta declaración tiene lugar en momentos en que aumenta las
señales de riesgo frente a la cada vez mayor resistencia a los antibióticos, y poco después que
China haya advertido que el gen denominado - es lo que provoca que las bacterias estén
mostrando resistencia a todo antibiótico conocido.
Lo que mataba a mediados del siglo XX y era fácilmente resuelto con una inyección o una
píldora, hoy requiere de medicamentos cada vez más potentes y escasos. La resistencia
bacteriana resulta así un fenómeno creciente, caracterizada por una refractariedad parcial o
total de los microorganismos al efecto de la droga, generado multifactorialmente. El problema
es que puede afectar a cualquier persona, de cualquier edad o país en el que viva con mucha
mayor severidad que las enfermedades que hoy han puesto al mundo en alerta, como las ya
clásicas del dengue, Zika y Chikungunya.
Si se analiza la epidemiologia y la estadística sanitaria a lo largo del tiempo, la enfermedad
emergente más peligrosa parece ser hoy la resistencia a las drogas antibacterianas e la ea
post-antibiótica, dada la mayor complejidad que asumen las infecciones causadas por
bacterias antes menos ofensivas. De la misma forma, las circunstancias sanitarias y
económicas emergentes surgen de tener que soportar ese costo y a la vez promover mayor
I+D en dicha banda terapéutica, para disponer de alternativas más efectivas. Desde los
sistemas de salud, este fenómeno posee implicancias sanitarias, pero también sociales y
económicas enormes, dado el incremento en la morbimortalidad, el peso de los costos de
nuevos tratamientos, las prolongadas estancias en Unidades Criticas y la asociación con
enfermedades crónicas que debilitan el sistema inmune. Se trata de un problema progresivo,
capaz de empeorar si no se toman rápidas medidas al respecto. En aquellos países donde los
antibióticos pueden adquirirse sin receta médica, la aparición y propagación de la
farmacorresistencia ha empeorado más las cosas. De forma análoga, en países que carecen de
protocolos, los profesionales tienden a prescribirlos y la población general a consumirlos
en exceso.
El problema es que se empiezan a perder batallas antes de encontrar armamentos más
efectivos, Pero la posición de la industria farmacéutica no es inocente. Durante muchos años
se privilegiaron estrategias de negocios orientadas a encontrar drogas más rentables, que se
ubicaran en la banda de las enfermedades crónicas o de alto costo, asignando baja prioridad a
la I+D en antibióticos, o directamente eliminándola. A esto se agregó cierta dificultad en
demostrar diferencias significativas en efectividad y seguridad para los nuevos desarrollos, y
en descubrir alternativas más potentes para bacterias más resistentes. Esto llevo a un marcado
enlentecimiento en el ritmo de desarrollo de nuevos antimicrobianos, y a pocas patentes
aprobadas. Aprovechando la escasa presión social y sanitaria para disponer de antibióticos
más efectivos, las empresas farmacéuticas utilizaron sus fondos en investigar y desarrollar
drogas altamente rentables en otros campos, como el caso de las huérfanas o las oncológicas.
Existen estudios económicos que así lo demuestran. Mientras un paciente requiere una
semana de antibióticos para una infección aguda, otro con una enfermedad crónica requiere
un año de tratamiento mínimo, por lo cual se estima serían necesarios 52 pacientes del primer
grupo para obtener un retorno financiero similar al producido por uno solo del primer grupo.
Las seis principales Big Pharma con capitalización de mercado (Pfizer, Johnson&Johnson,
Merck, Roche, Glaxo Smith &Klein y Novartis) son las que aparecen firmando el particular
llamado para la acción colectiva de Davos. ¿Cuál es la causa de su actitud? En primer lugar, a
2007 más del 70% de las bacterias ya eran resistentes a al menos una de las drogas presentes
en el mercado. Y las infecciones causadas por bacterias multirresistentes habían pasado a ser
una de las tres principales causas de mortalidad en Estados Unidos, con un incremento del
58% en el número de fallecidos. Las consecuencias en los pacientes infectados se volvieron
relevantes, no sólo en términos sanitarios sino económicos. Se estima que EEUU gasta por
infecciones intrahospìtalarias US$ 4 billones. Y que la resistencia aumenta el riesgo de una
terapia inadecuada, lo cual a la vez de prolongar la infección facilita la transmisión del
microorganismo a otros pacientes, generando un efecto en cadena. Además, las
microepidemias hospitalarias generadas por bacterias resistentes causan una duplicación de la
mortalidad, más significativa en pacientes bajo condiciones de inmunosupresión o con
enfermedades de base, como consecuencia del mayor tiempo de estancia hospitalaria y sus
complicaciones. Solo en la Unión Europea, la resistencia bacteriana provoca anualmente 25
000 muertes con un costo de US$ 1.500 millones entre gasto sanitario y pérdidas de
productividad
En segundo lugar, y paradójicamente. durante el período 2008-2013 menos del 1% de los
fondos de investigación del Reino Unido y del resto de Europa - en su mayoría en manos de las
Big Pharma - fueron destinados a proyectos de investigación de antibacterianos. Un estudio
correspondiente al año 2004 demostró que sobre 500 nuevas moléculas en desarrollo, solo
cinco eran antibióticos. La FDA también admitió que desde 1998 a 2003, solo nueve
antibióticos o aplicaciones terapéuticas diferentes de drogas ya existentes habían sido
aprobados, y solo seis se encontraban en Fase II o III de un trial clínico. De las nueve patentes
mencionadas, cuatro eran innovaciones poseedoras de un mecanismo de acción diferente, o
con otra estructura química que las existentes en el mercado, En forma paralela, más de 300
otras moléculas, principalmente para patologías crónicas, estaban cumplimentando idénticas
fases de ensayo. De las empresas líderes, Pfizer era dueña de apenas tres de las patentes de
antimicrobianos, de las cuales solo dos incluían un nuevo mecanismo de acción. En tanto, la
tercera era una reformulación terapéutica de la azitromicina. Merck, Bristol Myers y Sanofi-
Aventis no registraron ningún nuevo antibiótico patentado hasta 2004, en que esta última
desarrolló la telitromicina.
Por lo general, la estrategia comercial de las farmacéuticas respecto de un antibiótico se basó
en encontrar un nuevo efecto terapéutico para una droga ya patentada. Precisamente, una de
las claves por la cual no aparecen nuevos antibióticos radica en el modelo de negocio de la
industria. Cualquier nueva molécula de uso cardiovascular innovador es capaz de generar un
billón de dólares anuales de beneficio por ventas. Pero si fuera un nuevo antibiótico de gran
eficacia, quedaría reservado a pacientes más graves, o a casos que no respondieran a los
antibióticos disponibles. Y esto generaría ventas en pequeñas cantidades. Para mejorar la
rentabilidad y ser competitivo sería necesario fijarle, por ejemplo, un precio muy elevado. Es
decir, no sería gran negocio como tampoco justificaría una inversión en I+D que implique
demasiado tiempo y dinero. Por esta razón, los antibióticos, hoy por hoy, han dejado de estar
en la pipeline de la industria farmacéutica. Más aun, las perspectivas de mercado aparecen
como extraordinariamente limitadas para buscar moléculas antimicrobianas innovadoras.
Por otra parte, existen riesgos inherentes al desarrollo de nuevas moléculas. En el caso de la
telitromicina, desarrollo de la francesa Sanofi Aventis que recibiera aprobación de la FDA para
comercialización en el año 2004, su eficacia no era mayor que la de las drogas existentes en el
mercado. Dos años después, su seguridad quedo gravemente afectada y debió ser retirada del
mercado por producir lesiones hepáticas severas y hasta la muerte. Otra droga como el
betalactámico de uso oral faropenen medoxomil o faropenen daloxato, que fuera inicialmente
desaprobado por la FDA en 2006, requirió por parte de esta nuevos estudios y trials para
aprobar todas sus aplicaciones. El cambio de estrategia de aprobación incorporado por el
regulador reveló una decisión de demostrar mayor rigurosidad respecto de la superioridad
frente a medicamentos ya existentes. Los laboratorios vinculados a la producción de esta
droga estimaron un tiempo necesario de dos años mínimo para completarlos. En dos de las
indicaciones era necesario realizar estudios más avanzados. Esto demuestra que si bien la
definición de superioridad relativa comparada es un indicador de la mayor utilidad del
producto, las decisiones de los reguladores generan a los laboratorios menor interés en
investigar respeto de determinada banda terapéutica.
Paralelamente, entre 2001 y 2014 cayeron al abismo de las patentes ocho moléculas de
primera línea, como la ceftriazona, la amoxicilina + clavulanico, el cefepime, la claritromicina,
la piperacilina + tazobactan, la levofloxacina, la moxifloxacina y la linezolida, que fueron
rápidamente reemplazadas por genéricos (Figura 3)
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2104
Figura 3.- Expiracion de patentes en el tiempo
Amoxicilina +
clavulanico
Ceftriazona
Claritromicina
Levofloxacina
Piperacilina +
tazobactan
Cefepime
Moxifloxacina
Linezolida
A
De esta forma, la edad dorada de los antibióticos parecía estar llegando al ocaso. El market-
share de las empresas respecto de dicha banda terapéutica resultaba francamente escaso, y la
industria en general parecía haber perdido interés en investigar sobre drogas cuyo beneficio
no era significativo, hasta que apareció la súbita declaración de Davos.
Frente a las nuevas epidemias emergentes, muy sintomáticas pero poco rentables
terapéuticamente, la industria reaccionó rápidamente buscando una vacuna, y las personas y
los organismos sanitarios reclamando por la misma. Tanto la crisis generada por el brote
mortal de Ebola, como ahora la epidemia provocada por los arbovirus del dengue y Zika, han
puesto de manifiesto la preocupación de los países desarrollados por evitar la propagación de
tales enfermedades, dado el impacto económico que traerían. Y con ello la necesidad de los
gobiernos en ampliar los recursos económicos destinados a combatir por vía de las vacunas -
a estos nuevos Jinetes del Apocalipsis, en lugar de invertir seriamente en reducir el peso de los
determinantes sociales y medioambientales. No ocurre lo mismo con la resistencia microbiana,
que parece ser una batalla más confinada a los hospitales y por ende al Sistema de Salud, pero
de una gravedad significativa. De allí la diferente conducta de las empresas farmacéuticas.
Esta misma situación se da en espejo en la industria farmacéutica. La británica
GlaxoSmithKline, cotizante en Bolsa de NY y sexta compañía sectorial más grande del mundo,
fue la primera en presentarse en 2015 como desarrolladora de la vacuna contra el Ebola, luego
de los casos ocurridos en África suroccidental y los escasos importados a Europa. Llego a
disponer en brevísimo tiempo de 24.000 dosis para efectuar trials de eficacia en terreno, pero
no presentó una sola patente de nuevo antibiótico entre 1998 y 2005. Algo similar ocurrió con
el laboratorio francés Sanofi Pasteur, primero en ventas en Europa y tercero a nivel mundial y
también miembro de la Bolsa de NY. Desarrollo rápidamente en 2015 la vacuna contra el
Dengue, pero tampoco efectuó ninguna I+D de antibióticos en similar periodo. Y ya ha
anunciado el inicio de las Fases de desarrollo de su vacuna contra el virus Zika, ya que ambos
están estrechamente relacionados por pertenecer a la misma Flavivirus genu, propagarse por
las mismas especies de mosquitos y tener presentación clínica aguda similar.
Conclusiones
Casualidad o causalidad, este es el estado de situación de las enfermedades que son hoy por
hoy nota de tapa mundial - como el Zika - al igual que en su momento lo fuera el Ebola. Y
también el de la cada vez más significativa resistencia bacteriana y la actitud pasiva de las
farmacéuticas mundiales frente al tema hasta la cumbre de Davos. El nuevo informe 2014
editado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) primero de carácter mundial
referente al avance de la resistencia a los antimicrobianos, en particular a los antibióticos
revela que esta amenaza, de singular gravedad, ha dejado de ser una previsión a futuro. Se
trata de una realidad que puede afectar a cualquier persona de cualquier edad en cualquier
país, más allá de las bondades o defectos del Sistema de Salud que le otorgue cobertura.
También señala que la resistencia a los antibióticos carbapenémicos, último recurso
terapéutico para las infecciones potencialmente mortales por Klebsiella pneumoniae (una
bacteria intestinal común) se ha extendido a todas las regiones del mundo. Y que las personas
infectadas por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina tienen una probabilidad de
morir 64% mayor que las infectadas por cepas no resistentes. En África y América Latina, entre
el 80 y el 90% de las infecciones por esta bacteria ya son manifiestamente resistentes,
Ya en el año 2001, hace más de una década, la OMS se había anticipado al tema procurando
establecer una estrategia mundial, que entre otros puntos aconsejaba fomentar la
cooperación entre la industria farmacéutica, los entes gubernamentales y las instituciones
académicas para investigar nuevos medicamentos y vacunas, así como estimular programas de
desarrollo de medicamentos que traten de optimizar los esquemas terapéuticos en cuanto a
su inocuidad, eficacia y riesgo de selección de organismos resistentes. Planteaba también
establecer incentivos para que la industria efectuara inversión en investigación y desarrollo de
nuevos antibióticos, estudiar el establecimiento o aplicación de procedimientos acelerados de
autorización para comercializarlos y hasta otorgar exclusividad de patentes por un tiempo
determinado sobre las nuevas fórmulas e indicaciones para el uso de antimicrobianos.
En el medio apareció la Gripe A H1N1 primero, luego el Ebola y ahora el Zika, y las alarmas
sonaron en otra dirección, hacia la búsqueda de vacunas pensando en epidemias cataclísmicas
mundiales. ¿Nada de lo requerido por el documento de la OMS ocurrió, o tampoco ésta insistió
con el tema durante los casi trece años que llevan al nuevo informe? Ha pasado el tiempo, y
las compañías farmacéuticas siguieron anteponiendo los beneficios antes que las necesidades.
Aunque hoy haya algunos antibióticos nuevos en fase de desarrollo, es posible que ninguno de
ellos sea totalmente eficaz a futuro contra las formas más peligrosas de algunas bacterias
particularmente resistentes. Tampoco resulta sencillo determinar, en los trials tradicionales
efectuados contra placebo, si una droga nueva es mejor (y si es posible mucho mejor) que las
ya presentes en el mercado terapéutico como lo solicita la FDA. La industria hace eco en que la
consideración de eficacia comparativa es un requerimiento regulatorio que va en detrimento
de la innovación. Pero lo cierto es que toda nueva droga debiera ser aprobada solo si es al
menos equivalente a una alternativa existente, o provee al menos un beneficio marginal. No es
este el caso de las vacunas, cuya efectividad debe ser idéntica. De allí la diferencia respecto de
las oportunidades en el mercado sanitario.
La otra cuestión está en la vinculación entre las causas y efectos de las emergentes y
reemergentes, más allá del tema de las grandes empresas farmacéuticas. Y de los
costos no de la atención de los pacientes, sino de la desatención de los determinantes.
Para el caso del Ebola, el Zika y lo que eventualmente venga a futuro, mejorar los
sistemas de salud, hacerlos confiables y desarrollar infraestructura comunitaria
faltante tiene sin duda importantes efectos sanitarios colaterales. A lo largo de cuatro
décadas hasta la epidemia de 2014, los muertos por Ebola en el África subsahariana
fueron menos de 3.000. En tanto, los fallecidos en el año 2010 por diarreas fueron
547.322 y por neumonía neumocóccica 222.767. Muchas de estas muertes podrían
haberse prevenido por acceso al agua potable y saneamiento, más allá de vacunas
disponibles para los gobiernos.
En 2014, la misma epidemia de Ebola se llevó más de 11.000 víctimas resultado de
idéntica falla de prevención. Pero como ahora el brote ocurrió en África Occidental, los
habitantes de Europa y América del Norte se vieron teóricamente más expuestos a una
posible diseminación del virus. Aun cuando la hipótesis fuera relativa y su nivel de
desarrollo social y sanitario incomparablemente superior, la necesidad de una vacuna
y de sus beneficios tanto sanitarios como económicos para proteger a las naciones más
ricas supero costos, trials y hasta metodología de derechos de patente.
En tanto, las enfermedades por resistencia bacteriana n se imaginan reducidas a su
confinamiento en hospitales, o limitadas a otras escalas menores de aparición,
desconociendo su peso epidemiológico y costos crecientes. Hoy configuran una causa
importante de morbimortalidad, así como constituyen una carga económica y social
significativa para el paciente, su familia y el sistema de salud. Un estudio efectuado en
dos medios asistenciales de Buenos Aires, Argentina, en 2001 sobre 173 casos - entre
sepsis por catéter, neumonía e infección urinaria - mostro que el indicador que
acumulaba los mayores costos era el día/cama, seguido por el costo de los antibióticos
administrados y en tercer lugar con bajísima incidencia el costo de los cultivos. El peso
del día/cama representa el 89,7% del costo adicional en el caso de sepsis por catéter,
el 85,9% para la neumonía y el 92% para la infección urinaria. En tanto, los costos de
medicamentos específicos constituyeron solo del 7 al 14% del costo total.
Lo cierto es que las enterobacterias resistentes están ahora avanzando en áreas
metropolitanas urbanizadas, fuera de los ámbitos de la atención sanitaria,
presentando niveles ascendentes y a punto de extenderse a la comunidad como
ocurre en Estados Unidos. Cerca de 9% de los afectados por estos agentes fallecieron
por su infección, generalmente por sepsis o neumonía severa. Y cada vez se observa en
la comunidad una mayor incidencia de infección renal por E.coli, sin que exista una
terapia antimicrobiana oral adecuada para su tratamiento. De la misma forma, la
resistencia adquirida por la bacteria oportunistica Clostridium difficile es capaz de
provocar diarrea potencialmente letal en personas previamente sometidas a
antibioticoterapia potente.
Todo esto pareciera corresponder al cuarto Jinete del Apocalipsisis, cuya amenaza no
es más que el resultado de la externalidad negativa que hemos generado. El defecto de
no mejorar los determinantes sociales y sanitarios asociados a la pobreza ha sido caldo
de mutación de muchos virus, que de los animales pasaron al hombre. Y su mayor
virulencia ha llevado a que se presenten epidemias en países en desarrollo y
potenciales amenazas sobre países ricos. También un exceso en el uso de antibióticos
en el campo de la salud humana como en la sanidad animal ha promovido la
resistencia bacteriana tanto como contribuido a debilitar la propia respuesta del
organismo humano. Ambas cuestiones nos perjudican. Si hubiera sistemas de salud
menos deteriorados, políticas efectivas de reducción de pobreza y marginalidad e
inversión básica en saneamiento, tendríamos externalidades positivas. Lo mismo si los
antibióticos funcionaran eficazmente y su uso estuviera basado en una indicación
precisa. El problema es que una particular combinación entre política y técnica mal
aplicada en salud pública y en la atención médica ha permitido potenciar las
externalidades negativas que cuestan dinero y vidas, y relativizar las positivas. Así
como la expansión de las enfermedades virales emergentes evidencia la pérdida de
algunas batallas claves, también las bacterias tienen ganada parte de la partida. En ese
curioso desequilibrio esta hoy la paradoja entre el Zika y las enfermedades por
bacterias resistentes.
Coo ie die Geas, La resistencia a los antibióticos es ejemplo de externalidad
negativa: el coste marginal social es mayor que el coste marginal privado. El coste es
monetario, pero también en morbilidad y mortalidad, que muchas veces sufren
personas distintas a las tratadas innecesariamente con antibióticos. Sera importante
recuperar al menos un equilibrio y buscar nuevas maneras de mantenerlo para evitar
ya sea el pánico a lo desconocido o la indolencia frente a lo conocido. Se trata de
evaluar los costos y los riesgos entre hacer y no hacer. Quizás sin querer, como parte
de una especie de determinismo sanitario, hemos terminado discutiendo la eterna
frontera entre riesgos y beneficios.
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Horis Del Prete Sergio. (2016, marzo 2). Riesgos y costos de la política sanitaria respecto al Sika y las enfermedades emergentes. Recuperado de http://www.gestiopolis.com/riesgos-costos-la-politica-sanitaria-respecto-al-sika-las-enfermedades-emergentes/
Horis Del Prete, Sergio. "Riesgos y costos de la política sanitaria respecto al Sika y las enfermedades emergentes". GestioPolis. 2 marzo 2016. Web. <http://www.gestiopolis.com/riesgos-costos-la-politica-sanitaria-respecto-al-sika-las-enfermedades-emergentes/>.
Horis Del Prete, Sergio. "Riesgos y costos de la política sanitaria respecto al Sika y las enfermedades emergentes". GestioPolis. marzo 2, 2016. Consultado el 5 de Diciembre de 2016. http://www.gestiopolis.com/riesgos-costos-la-politica-sanitaria-respecto-al-sika-las-enfermedades-emergentes/.
Horis Del Prete, Sergio. Riesgos y costos de la política sanitaria respecto al Sika y las enfermedades emergentes [en línea]. <http://www.gestiopolis.com/riesgos-costos-la-politica-sanitaria-respecto-al-sika-las-enfermedades-emergentes/> [Citado el 5 de Diciembre de 2016].
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